有多少人幻想过通过技术手段，获得一个按照自己意愿设计的，更健康、更聪明、更好看的孩子？
事实上，这可能不只是狂想，已经有人付诸了行动。这个人叫做拉法尔，来自美国北卡罗来纳州 Novant Health Forsyth 医疗中心，是一名神经科医生，他创造了世界上第一个通过「多基因评分」筛选诞生的孩子。
年过五十，他要给自己算出「完美」的孩子
拉法尔和现任妻子都已年过五十，两人此前分别离婚后，带着各自的孩子重组了现在的家庭。尽管已经属于高龄受孕，但他们还是决定通过辅助生殖技术，再生一个属于两个人的孩子。
考虑到高龄生育可能会给孩子带来更高的遗传病风险，拉法尔看了许多研究资料，一篇发布于《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）的文章吸引了他的注意。
图源：文献 1
该文题为「Eugenics 2.0 : We're at the Dawn of Choosing Embryos by.Health, Height,and..More」。这篇文章提到，基于多基因评分的胚胎选择（Embryo Selection Based on Polygenic Scores，ESPS）技术可以筛查疾病、选择胚胎[1]。
ESPS 是多基因评分（polygenic risk scores, PRSs）的一个应用方向，是在辅助生殖过程中通过评分的方式，对胚胎进行多基因相关性状的筛选，从而选择最可能符合需求（比如患某种疾病风险最低、高智力水平概率最高等）的胚胎，移植入母体进行生育。目前这一技术除了用于科学研究，主要潜力还是在于实现多基因遗传病的一级预防[2]。
疾病相关的胚胎基因评分 图源：文献 3
拉法尔虽然临床从事的是神经科工作，但早年也曾取得遗传学博士学位。他从 ESPC 中，看到了给孩子选择完美基因的机会。
尽管该技术是否有效、是否安全、是否应该用于优生都没有定论，拉法尔仍坚持自己的想法。他找到了一家体外受精技术供应商，和另一家愿意提供胚胎检测服务的公司，与试管婴儿医生一起研究，从自己的体外受精胚胎细胞中，提取 DNA 样本、进行测序分析、构建基因图谱、解读遗传信息，从而预测孩子出生后可能的健康和智力水平。
最终，他们从 16 个胚胎中选出 5 个进行基因检测。这 5 个胚胎中，有一个因检测出染色体异常直接舍弃，余下 4 个则获得了整体的「胚胎评分」[4]。
科学算命：这个胚胎「没病没灾能赚钱」？
在拉法尔的努力下，他的小女儿奥蕾拉（Aurea Yenmai Smigrodzki）成为了世界上第一个经 ESPC 诞生的「完美婴儿」。刚刚两岁的她还不知道，自己作为世界上第一个 ESPC 婴儿，从概率上看可能会比其他人更长寿，一生中患病风险也会更小。
那么这个概率是如何得来的，又真的可靠吗？要回答这个问题，首先来看看「多基因评分」为何能用来给胚胎「算命」。
在人群中，每个人携带的遗传信息大部分相同，但个人特有的遗传变异，决定了人与人之间在外貌、性格、身体功能、疾病风险等方面的差异。
二十年来，有人类基因组计划成果做基础，大量研究通过比对不同性状（比如患病和不患病、智力高和智力低等）的人群在基因变异上的差异，来揭示性状差异与基因变异之间的关联。
然而，基因变异对性状的影响，并不是简单的一一对应。
以疾病为例，有时单个基因变异就可能导致严重的遗传疾病，例如地中海贫血、苯丙酮尿症等，这些疾病都呈现典型的家族遗传。而更多的疾病，遗传方式更复杂。例如糖尿病、癌症、高血压等，与之相关的变异很多，每个风险变异的影响也有大有小。此时，单一的变异对患病风险影响并不大，但许许多多变异，就累积出了对最终患病概率的显著影响。
那么假设我们想要评价一个人肥胖的概率，「多基因评分」会怎么做？首先，我们会从大量文献数据中选择与肥胖明确相关的基因变异，然后确定每个变异的权重是多少。接着，我们根据这个人的基因检测结果，列出这个人携带以上变异中的哪些，最终通过复杂的加权计算，我们就能得到一个综合评分，用来直观体现这个人发生肥胖的风险高低。
目前有许多个人基因检测服务，解读报告中都会告诉我们这样的结论，比如「患糖尿病的风险是平均人群的×倍」、「发生肥胖的风险是平均人群的×倍」，大都是通过多基因风险评估得出。这些结果主要根据与各性状相关的学术文献进行计算，其可靠性有赖现有研究结果和数据库容量的发展，报告结果的参考价值大小及适用人群的范围还需进一步明确。
国内某基因检测公司肥胖风险评估示例
综上所述，目前针对人类的多基因评分虽然还处于研究阶段，但已有在临床或商业中，为某些疾病的基因风险提供检测的服务[3]。
而反观胚胎选择，其实也不是新鲜事。对于受孕困难，或患有高致死、致畸、致残风险的严重遗传疾病（如染色体病、单基因病）的父母，采集精子和卵子在体外一次长成几个胚胎，选择生长情况最佳的植入子宫，「试管婴儿」技术早就是成熟应用的方案 [3]。
既然多基因评分能预测性状和疾病的概率，试管婴儿技术又早已成熟，那么合二为一的 ESPC 不是也应该有效吗？
但事实却是，虽然给胚胎「打分」并没有像基因编辑一样改变胚胎的基因序列，但无论考虑有效性还是安全性，问题都远未解决。
NEJM 在「Problems with Using Polygenic Scores to Select Embryos」这份特别报告中曾指出，ESPS 至少要能对想要的某种特征，给出适度准确的预测，才能判定它有效[5]。
然而，虽然通过全基因组关联分析产生多基因评分时，高分和低分的人确实有一定差异，但分析出这些差异的人群并没有亲缘关系。而到了使用 ESPC 时，分析的对象却是同一对父母的几个胚胎，那么预测能力就很难完美复制。
例如在一项有关对将来受教育程度的多基因评分研究中，大学毕业率在 PRS 得分最低 1/5 的人群中约为 10%，在最高 1/5 人群中约 45～60%，差异是显著的 [6]。但是到同一家庭成员之间去验证时，因为一对父母产生的胚胎基因组差异太小，父母两个存活的胚胎 PRS 得分分居最高和最低 1/5 的概率低至 3%。这显然就几乎无法做出有效的 ESPC[7]。
同时，目前对于基因功能的研究还远远未达完善。基因是具有多效性的，多基因评分在选择一种我们想要的性状时，很可能会导致产生另一种不利的性状，例如基于某个基因选择了让孩子更聪明，但这个基因会导致更容易出现精神问题的方面却还没被研究揭示，这就很可能造成不能挽回的后果[5]。
尽管有效性和安全性都在遭受质疑，ESPC 的应用却正在推广。
目前，世界范围内许多公司正在提供 ESPC 服务。为了帮助客户直观理解数据，公司会向准父母展示该评分与人口平均值的比较情况，形成一个利于理解的报告。
图源：Orchid Health 官网
而值得注意的是，这些公司虽然都提供这项服务，但宣称能供选择的特征却各不相同。例如 Genomic Prediction 主要筛查的糖尿病、乳腺癌、前列腺和睾丸癌、恶性黑色素瘤、冠状动脉疾病、高胆固醇血症、高血压和精神分裂症等患病风险、特发性矮小和智力残疾项目。Orchid Health 在上述疾病的基础上，另外增加了炎症性肠病和阿尔茨海默病 [5]。
同时，这些公司并不想止步于预防疾病。MyOme 宣称可以提供教育、家庭收入、认知能力和主观幸福感的胚胎多基因评分，Genomic Prediction 创始人之一也曾表明未来可能提供「高于平均水平的认知能力」甚至肤色的筛查 [5]。
这个胚胎「没病没灾能赚钱」，看上去真的很美好。但它背后的风险、未知、歧视、可能难以挽回的后果，至今都没有答案。
孩子要两岁了，胚胎选择的边界却远未清晰
为拉法尔提供体外受精技术的公司在了解了他的需求时曾认为：「胚胎筛查是一个灰色地带，虽然没有被禁止，但我们还是认为筛选胚胎不道德。」
但作为全球首个 ESPC 孩子的父亲，拉法尔坚信自己的正确。他不仅给了奥蕾拉一个完美的开端，还为她购买了一个家庭检测试剂盒，希望能利用这些信息来指导她一生的健康和生活方式。
应用多基因评分可以进行不同服务 图源：Genomic Prediction 官网
「如果父母通过基因为孩子选择了高智商，孩子们应该会很感激。」拉法尔坚持自己的观点，「当一个医生告诉你，不能使用拯救生命和健康的技术，因为他们觉得这样使用技术不道德，我认为他是错的。」
ESPC在技术层面受到的质疑，确实只是反对声音的冰山一角。由于较为昂贵的费用，和纳入研究的数据库的限制，该技术很大程度上只适用于富人，且预测最准确的是欧洲人。而且，由于越发达的地区会有越多资源用于人群基因组研究，差距很可能随着时间推移不断扩大，这无疑会加剧不公平。
而且，被该技术放弃选择的特征，会被认为是一种「低价值」的特征，进而带来偏见和歧视。举个最小的例子，如果很多人都选择双眼皮，那么单眼皮的人或许就会因此被歧视。
加州大学洛杉矶分校的 Daniel J. Benjamin. 教授表示，众多个体的生殖决策经过几代人的积累，可能会产生深远的社会后果。这些决定可能会改变人口结构，加剧社会不公平、带来歧视等等[5]。
为此有学者呼吁需尽快制定针对 ESPC 的政策和指导文件，规定提供这些服务的公司要证明所提供信息的完整性、准确性，并保证客户能理解信息的含义。
但即便如此，ESPC 服务还在继续。在拉法尔们的眼里，胚胎的基因筛选并不疯狂，甚至就是人类的下一步，自己只不过是第一个去做了而已。「10 年后，这种（对胚胎的）多基因测试会完全没有争议，人们会理所当然地这样做。」
致谢：本文经 中国医学科学院阜外医院 心血管疾病国家重点实验室 生物化学与分子生物学 研究员 王继征专业审核
